Le origini degli insediamenti umani a Pitigliano sono antichissime, numerose sono infatti le tombe etrusche venute alla luce col passare dei secoli.
Fin dall'VIII secolo a.C. la vita politica di Pitigliano è stata strettamente legata alla vicina Sovana sede della famiglia degli aldobrandeschi, che con il passare dei secoli Pitigliano assunse maggiore importanza dal punto di vista militare grazie alla posizione strategica in cui è situato, sino a che, mentre Sovana subiva un lento declino, Pitigliano si affranca grazie al matrimonio tra Anastasia, ultima discendente degli Aldobrandeschi in Maremma, e Romano Orsini, il quale apparteneva alla famiglia di Giovanni Gaetano Orsini, ovvero papa Niccolo III.
Pitigliano fu riconfermato capoluogo di contea e gli Orsini ne fecero la loro residenza principale. Nel 1547 Niccolò IV (grazie all'appoggio di Cosimo de' Medici) venne proclamato dai popolani stessi signore delle loro città, anche se il suo governo durò poco, venne infatti imprigionato dall'Inquisizione pontificia. La popolazione di Pitigliano, successivamente alla caduta di Siena (1562), preferì le leggi più liberali di Firenze, cacciarono il conte Orsini e acclamarono i Medici loro Signori, i quali in un primo momento preferirono rifiutare e solo dopo alterne vicende ed una volta estintasi la dinastia ursinea, Cosimo de Medici nel 1604 riuscì a divenire Signore della contea.
Il dominio Mediceo non portò i risultati sperati dalla popolazione, anzi, la contea si impoveriva sempre di più fino all'avvento dei Lorena alla guida del Granducato di Toscana, che grazie ad un'oculata politica economica portarono benessere e stabilità.
Con il plebiscito del 1860, Pitigliano aderì al regno d'italia.